人類抗病毒基因的真正工作原理

人類和其他哺乳動物攜帶一個名叫RSAD2的廣普抗病毒基因，它的作用是阻止病毒大量繁殖。Albert Einstein醫(yī)學院的研究學者揭開了該基因的“成功”秘訣：它所編碼的酶可以生產(chǎn)一種阻止病毒復制的化合物。這種新發(fā)現(xiàn)的化合物為人類擊敗許多強大的致病病毒打通了一條路。文章在線發(fā)表在《Nature》雜志。

“大自然給予我們一個強大而安全的抗病毒化合物模板，”項目領(lǐng)導者生化、生理學&生物物理學教授Steven C. Almo博士說。這種名叫ddhCTP的化合物可阻斷寨卡病毒復制，是全球首個被證明具有抗擊寨卡病毒能力的潛在藥物。下一步，研究人員將對其他各種各樣的病毒展開測試。Almo博士預測，修飾ddhCTP構(gòu)型可以使其更有效。

“我們與ddhCTP共存了好幾百萬年，很久以前我們的身體就已經(jīng)發(fā)展出了防止它干擾我們自身細胞復制的機制，”Almo博士實驗室的助理研究教授Tyler Grove博士說。

被病毒或其他病原體感染的哺乳動物細胞釋放的干擾素（interferons）信號蛋白觸發(fā)了數(shù)以百計的基因表達，其中就包括RSAD2基因，該基因編碼viperin酶（病毒抑制蛋白的簡稱）。研究表明viperin的表達抑制了包括丙型肝炎病毒、狂犬病病毒和HIV-1等致病病毒復制。

一些研究人員曾提出幾種有關(guān)viperin如何發(fā)揮抗病毒作用的理論，但其確切作用仍是個謎。

新研究表明，viperin催化胞嘧啶核苷三磷酸（cytidine triphosphate，CTP）轉(zhuǎn)化為其他與其結(jié)構(gòu)相似的化合物（類似物）——核苷酸ddhCTP。這種從未被描述過的分子具有強大的抗病毒復制能力。

許多病毒依賴CTP構(gòu)筑新遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）鏈，將CTP轉(zhuǎn)化為ddhCTP的神操作，相當于絆住了病毒復制基因組的能力。盡管類似物的結(jié)構(gòu)與CTP僅略有不同，但差異足以使病毒停止復制。

接下來，Almo博士和賓夕凡尼亞州立大學的同事通過實驗證實，ddhCTP能有效抑制三種不同品系的寨卡病毒復制。“根據(jù)酶學研究，”Almo博士說。“我們認為ddhCTP有能力抑制所有黃病毒（flaviviruses）在體內(nèi)肆意擴散，包括寨卡病毒、登革熱病毒、西尼羅河病毒、黃熱病、流行性乙型腦炎和丙型肝炎病毒。”

ddhCTP似乎屬于一種“全新的抗病毒藥物設(shè)計骨架，”Almo博士說。“我們希望能通過創(chuàng)建該分子的變體讓它的效果更明顯。這些藥物屬于天然存在的分子，所以與人工核苷酸類似物不同，它們可能不存在脫靶效應(yīng)（off-target effects），從而在有效的基礎(chǔ)上最大程度地避免毒性。”