多增強子樞紐對Ets1劑量的定量調控可促進Th1細胞分化，并抵御過敏性炎癥

免疫應答的誘導基于一個共同機制的調控：負責識別病原體的細胞會釋放一組細胞因子以刺激淋巴細胞，并產生另一組細胞因子，而后者進而觸發效應應答。這種多層次應答在很大程度上由轉錄因子網絡調控——該網絡將外界信號傳遞至細胞核內，并主要通過作用于稱為增強子的非編碼調控元件，協調轉錄應答。轉錄因子可通過在增強子序列上建立染色質可及性、組蛋白乙酰化或DNA去甲基化來發揮作用。與增強子功能需要與靶基因啟動子形成物理鄰近的觀點一致，已有研究報道轉錄因子在基因組組織及增強子-啟動子相互作用中具有調控作用。

基因組學和成像技術的最新進展證實，增強子會形成空間簇結構，這類結構有多種同義命名，包括多增強子樞紐、三維簇、順式調控域、相互作用三聯體、連接基因群落或結構條帶。在細胞命運決定基因上形成的多增強子連接，在多能干細胞、免疫細胞及神經元中均發揮關鍵作用。Notch21、AP-1家族蛋白等信號依賴型轉錄因子的調控，可改變多增強子樞紐內部的連接狀態。盡管已有上述的研究實例，但多增強子樞紐、轉錄因子網絡與免疫應答之間的功能及機制關聯仍未完全明確。

本研究中，作者通過數學方法定義了小鼠胸腺細胞中多增強子相互作用的高階結構。T細胞中連接度最高的區域之一位于包含E26轉化特異性（ETS）家族轉錄因子1（Ets1）和Friend白血病整合位點1（Fli1）基因的基因座。盡管人類ETS1-FLI1基因座上分布著大量與免疫介導疾病相關的單核苷酸多態性（SNP），但該基因座內的一個非編碼區域是與2型免疫相關疾病（包括過敏、哮喘和特應性皮炎）相關SNP的熱點區域。在小鼠中敲除Ets1基因座上與2型免疫相關疾病關聯的調控元件后，T細胞發育未受影響，但CD4⁺輔助性T細胞1（Th1）的分化受到損害，進而使小鼠對結腸炎具有保護作用，同時出現明顯的過敏反應。機制上，Ets1基因座處的多增強子相互作用，可響應細胞因子環境的變化，調控Ets1表達的急劇升高；而Ets1的高表達是招募CTCF（染色質結構維持蛋白）以明確Th1細胞中增強子-啟動子遠程相互作用所必需的。鑒于Th1細胞分化是抑制2型免疫應答的關鍵機制，我們的研究揭示了Ets1基因座非編碼元件的序列變異使個體易發生過敏反應的分子機制。這些發現進一步確立了一個研究范式，有助于理解多增強子樞紐和轉錄因子網絡在響應細胞環境變化、定量調控基因表達中的重要性。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.004